Информационный сайт о диагностике и лечении гепатитов в Украине

Сравнительная характеристика вирусных гепатитов

Вирусные гепатиты принадлежат к числу весьма распространенных вирусных инфекций. Хотя риск заражения возбудителями этой группы значительно уступает риску заражения гриппом, он существенно выше и наблюдаемого при ВИЧ-инфекции. По данным мировой литературы, лишь за один день от вирусного гепатита и его осложнений погибает больше людей, чем от СПИДа в течение года.
Обладающие гепатотропной способностью вирусы условно можно разделить на две большие группы. К первой из них относятся возбудители, обладающие первичной гепатотропной активностью (вирусы гепатитов А, В, С, Д, Е), в состав другой входят вирусы, способные вызвать острый гепатит на фоне генерализованной инфекции (цитомегаловирусы, вирус Эпстайн-Барр, некоторые виды аденовируса и вирусов ЕСНО).

Впервые концепция об инфекционной этиологии первичных гепатитов была сформулирована на основании клинико-эпидемиологических данных С. П. Боткиным (1888). Этиологическая неоднородность заболевания установлена намного позднее, а подробная характеристика возбудителей гепатитов не закончена и поныне. К числу последних сегодня относят по крайней мере 5 видов вирусов, существенно отличающихся друг от друга.

Гепатит А
Гепатит А — инфекционный или эпидемический гепатит — типичная кишечная вирусная инфекция. Возбудитель обнаружен S. Feinstone (1973) и отнесен к роду Enterovirus семейства Picornaviridae.
Вирус устойчив к кислотам и эфиру и полностью инактивируется при прогревании его при 86оС в течение нескольких минут. Он выдерживает хлорирование в течение 30 мин. при концентрации остаточного хлора 1:1000000 и длительно сохраняется при замораживании заразного материала. Инактивация вируса происходит при автоклавировании (120оС) в течение 20 мин, при одноминутном кипячении и при воздействии сухим жаром (180оС) в течение 1 ч. С относительно высокой стойкостью вируса связана длительность его сохранения в воде, пищевых продуктах, сточных водах и других объектах внешней среды.

Вирус гепатита A (HAV) — этиологический фактор острого гепатита А. Главную роль в поддержании эпидемического процесса играют в данном случае больные с субклиническими и малосимптомными, в том числе с безжелтушными, формами заболевания. Соотношение субклинических, безжелтушных и желтушных форм варьирует в широких пределах, доля манифестных желтушных форм возрастает в период эпидемических вспышек.

HAV передается фекально-оральным путем — преимущественно в регионах с плохими санитарными условиями. Вирус выделяется с фекалиями и мочой в конце инкубационного периода, а также в начале острой фазы болезни. Не исключен, впрочем, и парентеральный путь, т. к. возбудитель, хотя и непродолжительно, циркулирует в крови.

Указанный путь распространения вируса не является, судя по всему, единственным. Об этом свидетельствует нетипичная для кишечной инфекции сезонность эпидемического процесса, позволяющая предполагать наложение других путей передачи инфекта. Ряд авторов считают, что эпидемиология гепатита А объясняется с позиций представления о доминирующей роли воздушно-капельного пути. Хотя окончательный выбор между указанными вариантами пока не сделан, представляется высоко вероятным их сочетание.

Летальность при гепатите А невысока, однако заболевание приводит к нетрудоспособности значительного числа лиц на протяжении нескольких недель.

Заболеваемость (HAV) и в России, и в Украине достаточно высока, причем в последнее время имеет место рост показателей инфицирования.

Важнейшей особенностью эпидемического процесса при гепатите А является возрастное распределение заболевших. Хотя гепатит А преимущественно детская инфекция, она нередко встречается и у молодых людей в возрасте 15—29 лет. У лиц старше 30 лет указанный диагноз ставится редко.

Вирусный гепатит А — сезонная инфекция, максимум заболеваемости которой имеет место в осенне-зимнее время. На осень приходится 36% , на зиму — 27%, весну — 18%, а на лето — 19% случаев заболеваний, что не характерно для инфекций, передающихся орально-фекальным путем. Сезонная динамика заболеваемости в Украине аналогична: по данным литературы, максимум ее у школьников приходится на сентябрь—октябрь, а у детей в возрасте 3—6 лет — на ноябрь—декабрь. Дети, посещающие ясли, болеют при этом примерно равномерно в течение года. Причины такого явления не вполне очевидны.
Имеются основания предполагать совмещение воздушно-капельного и орально-фекального путей заражения, а также роль возрастных особенностей иммунитета. В любом случае, однако, не вызывает сомнений существенный вклад в динамику процесса возобновления массовых контактов в учебных учреждениях в осенний период.

Серологическая структура вирусов гепатита А сравнительно однородна, имеются, однако, веские данные в пользу существования двух его серотипов.

В общей структуре заболеваемости острыми вирусными гепатитами у детей — доля гепатита А составляет 81,1%, гепатита В — 11%, коинфекции вирусами В и D — 2%, смешанного гепатита А и В — 1,5%, латентного хронического гепатита В — 3%, гепатита С — 1,5%.

Гепатит В
Вирус гепатита В (сывороточного гепатита, HBV) открыт в 1967 г. Первоначально был обнаружен не сам вирус, а его антиген. Возбудитель отнесен к семейству hepadna-virus.

В патогенезе вирусного гепатита В особая роль принадлежит HBsAg-поверхностному антигену вируса гепатита В (HBV).

К настоящему времени идентифицировано 8 подтипов HBsAg: ayw I, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adr. Географическое распределение последних весьма неравномерно: в Северной Америке, Европе и Африке преобладают подтипы adw и ayw, а в Юго-Восточной Азии и на Дальнем Востоке «adr», «adw», «ayw», «ayr».
Вирус патогенен для человека, а из животных лишь для шимпанзе. Заражение происходит либо половым путем, либо парентерально.

Гепатит В — одно из наиболее грозных посттрансфузионных заболеваний, обуславливающее ежегодно в мире свыше 2 млн смертей, преимущественно на Дальнем Востоке, в Китае, Центральной и Южной Америке, а также в странах Средиземноморского бассейна.

При остром гепатите В не обнаружено вирусных антигенов, несмотря на позитивные результаты серологического анализа на антигены гепатита В и проявления гепатита с так называемым пятнистым некрозом. Указанное отражает нормальную иммунную реакцию в завершение самоограничивающего периода болезни по уничтожению всех вирусинфицированных клеток печени путем пятнистого некроза.
У взрослых острая инфекция протекает примерно в 35% случаев как гепатит, принимающий у 0,5% пациентов молниеносное течение. Клиническая картина характеризуется развитием желтушного и безжелтушного гепатита, миалгий, анорексии, рвоты, нарушения вкуса и обоняния. У 90—95% больных острым HBV наступает выздоровление с элиминацией HBV, у остальных имеет место хронизация процесса, проявляющегося в дальнейшем в форме хронического активного или хронического персистирующего гепатита, прогрессирующих фиброзных изменений ткани печени, переходящих нередко в цирроз органа или являющихся прелюдией к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Хронизация процесса имеет место у 5% случаев и, в основном, у взрослых мужчин. От 80 до 90% детей, родившихся у матерей с наличием положительной реакции на антигены HBsAg и HBeAg (маркер активной репликации), становятся хроническими носителями HBsAg.

У детей с хроническим гепатитом гепатит В составляет 48%, гепатит, вызванный D,— 34,4%, гепатит С отмечен в 12,7%. В структуре всех поражений печени, возникающих у больных с соматической патологией, гепатит В составляет 29%, дельта-гепатит — 20%, гепатит С — 37%, смешанный С и В — 8%, а цитомегаловирусный гепатит — 6%.

Особенностью большинства вирусных гепатитов является высокая вероятность хронизации процесса. Формирование хронической и персистентной форм инфекционного процесса представляет собою результат сложного взаимодействия вируса и клеток-мишеней хозяина, исход которого зависит от целого комплекса свойств как хозяина, так и паразита. К ним относятся, в частности, возраст инфицируемых клеток, фаза цикла их развития, особенности энергетического баланса в стадии роста и деления и ряд других моментов.

С другой стороны, важную роль играют, по-видимому, тип и сила иммунного ответа, «зависящие от степени генетической чужеродности возбудителя и от количества инфекта. Согласно гипотетической схеме вариантов взаимодействия макро- и микроорганизмов в ходе развития основных форм вирусного гепатита в основе хронизации заболевания с длительным латентным периодом или самопрогрессирующим течением лежит генетически предопределенный слабый тип иммунного ответа при сохранении достаточно интенсивного иммунного ответа на другие антигены, включая аутоантигены хозяина.

Для дифференциальной диагностики острой и хронической инфекции используют тест на lgM-антитела к нуклеоидному антигену (lgM анти-НВс), которые обнаруживаются лишь при острой инфекции.
Помимо вируса гепатита А, способностью к персистенции обладают и другие возбудители вирусных гепатитов. Так, сообщают о связи хронического гепатита В с персистенцией данного вируса, интегрированного в ДНК гепатоцитов.

В отличие от нормальных клеток печени на поверхности гепатоцитов в районах частичного некроза, вызванного вирусным гепатитом В, наблюдаются HLA молекулы I класса. Синусоидальные линейные клетки, окружающие эти гепатоциты, являются гиперпластичными и дают сильную реакцию на антигены HLA класса II.

Некроз единичных клеток при ГВ является результатом прямой цитотоксичности Т-клеток.
При хроническом гепатите В с умеренной активностью выявлена высокая взаимосвязь антигена HLA-B8 с фазой ослабления кининогенеза (92%), что связано со снижением выработки основных его компонентов гепатоцитами при тяжелом течении гепатита и характеризовалось снижением активности кининообразующих компонентов калликреинкининовой системы несмотря на уменьшение ингибиторной и кининазной емкости крови, значительным нарушением структуры калликреина. Анализ распределения тканевых антигенов показал, что при HLA-AI повышается вероятность развития гепатопривного синдрома, а при HLA-A3, В7 — синдрома мезенхимального воспаления.

В результате проведенного исследования выявлена отчетливая связь между клиническим течением хронического гепатита В у детей, определенными тканевыми антигенами системы HLA и нарушениями калликреинкининовой системы, что требует новых подходов к терапии хронического гепатита.
Для лечения острых и хронических вирусных гепатитов в большинстве случаев применяется поддерживающая терапия. Использование интерферона при носительстве вируса гепатита В у лиц с положительной реакцией на HBeAg примерно в 30% случаев приводит к сероконверсии. Целям профилактики служит НВ-вакцина, прививки которой особенно показаны детям, родившимся у матерей-носителей антигенов HBsAg и HBeAg. Для терапии случайно инфицированных лиц предпочтительно комбинированное введение НВ-иммуноглобулина и НВ-вакцины.

Необходимо подчеркнуть, что суперинфекция вирусом гепатита А резко утяжеляет течение гепатита В — вплоть до развития фулминантной формы с летальным исходом. Более тяжелое течение гепатита В отмечено и у детей, ранее перенесших гепатит А. Наряду с дельта-инфекцией и гепатитом А, аналогичное влияние на течение гепатита В могут, по-видимому, оказывать и другие гепатотропные вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.).
Наличие в фенотипе пациента антигенов HLA-B8, В18, В35 и В40 является прогностически значимым фактором риска развития хронического активного гепатита (ХАГ), напротив, антигены HLA-B7 и В17 позволяют прогнозировать малую вероятность развития ХАГ у пациентов, перенесших в анамнезе острый гепатит.

Антигены HLA-B18 и В35 являются маркерами риска ХАГ, этиологически связанных с вирусом гепатита В. При наличии в фенотипе HLA-B8 сравнительно редко развиваются НВ-вирусные ХАГ и, напротив, часто возникают аутоиммунные или алкогольные гепатиты с переходом в цирроз печени.
HLA-B8 и В35 значительно чаще встречаются у больных с высокоактивными, быстропрогрессирующими формами заболевания, тогда как HLA-B18 и В40 — с малоактивными, медленнопрогрессирующими.

Гепатит С
В 1989 г. Choo показал, что возбудителем т. н. гепатита «ни А ни В» является вирус гепатита С. Это позитивный нитевидный РНК-вый вирус, относящийся к пести- и флави-вирусам. Выявлено шесть генотипов и несколько генотипных подтипов возбудителя.

Вирус гепатита С (HCV) служит причиной 40—65% всех посттрансфузионных гепатитов и 20—40% случаев острых вирусных гепатитов. Нередко встречается и бессимптомное носительство данного вируса.

Примерно у 50% больных острым гепатитом С заболевание переходит в хроническую форму, завершаясь в 10—15% случаев развитием фиброза печени, цирроза и (или) гепатоцеллюлярной карциномы.

Заражение HCV и HBV может иметь место не только вследствие гемотрансфузий, но также и при парентеральном введении лекарств, препаратов крови, трансплантации органов и при гемодиализе. Передача HCV и HBV через сперму, мочу, фекалии, слюну и вагинальный секрет встречается редко и преимущественно у гомосексуалов.

Как и в случае вируса гепатита В, вирус гепатита С имеет сложную географию своего распространения. Наименьшая инфицированность этим вирусом отмечается в Северном регионе РФ, наибольшая в Южном, а также в Сибири и на Дальнем Востоке. Промежуточное положение занимают Центральный и Средневолжский регионы, Украина и Урал. Наиболее инфицировано население среднеазиатских
республик СНГ.

Вирус гепатита С вступает в многочисленные взаимодействия с иммунной системой, вызывая большое количество заболеваний предположительно аутоиммунного происхождения, таких как смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, артрит, тиреоидит и поражения кожи. С другой стороны, большое количество аутоантител наблюдается в процессе гепатита С. Особый интерес представлют печеночно-почечные микросомные антитела, появление которых свидетельствует о том, что лечение интерферонами рискованно. Названные антитела при хроническом гепатите С и аутоиммунном гепатите реагируют на различные антигены. Антитела, связанные с гепатитом С, более разнородны, чем при аутоиммунном гепатите, поскольку могут различать либо структурные, либо линейные ауто-эпитопы на цитохроме P450IID6 (имеющем значительное сходство с белком вируса типа І (IЕ175) простого герпеса), кроме того, они способны вступать в реакции с другими микросомными белками.

Морфологической особенностью гепатита С у детей является большая выраженность цирротических изменений в сравнении с хроническими гепатитами иной этиологии. Гистохимические признаки цирроза при ХГВ выявлены в 9,3%, при ХГД — 53,2%, а при ХГС в 71,5%.

Характерными находками при ХГС были полная дискомпенсация паренхимы за счет разнокалиберных зон и септ, а также интенсивная, воспалительная инфильтрация.

По объему некротического компонента и агрессивности инфильтрата в биопсиях печени можно выделить два типа хронического активного гепатита С: умеренной и высокой активности. При гепатите В ХАГ высокой активности отмечен в 25,8% случаев, при инфицировании дельта-вирусом — в 56,2%, а при ХГС — в 67,5%.

Гепатит D
Возбудитель выделен Rizetto М. в 1977 г. и обозначен как вирус гепатита дельта. Дельта агент представляет собой сферические частицы 35—37 нм в диаметре, внешняя оболочка которых состоит из HBsAg. При разрушении этих частиц детергентом высвобождается внутренний Dag компонент, обладающий специфической антигенной активностью и содержащий низкомолекулярную РНК с относительной мол. м. 500 000.

D возбудитель гепатита относят к вирусам RNA. Первоначально вирус гепатита D (HDV) был обнаружен иммунофлуоресцентным методом в ядрах гепатоцитов у больных гепатитом В. Дельта-вирус является передающимся дефектным вирусом, которому для собственной репликации необходима мультипликация HBV. Суперинфекция HDV может способствовать трансформации острого вирусного гепатита в хроническую форму, а также резко тяжелить течение хронического гепатита В. Так, среди взрослых больных гепатологических отделений дельта-инфекция выявлена у 16% больных циррозом печени и у 51% больных хроническим гепатитом В.

Хотя передача вируса осуществляется в основном с кровью, имеют место и единичные случаи вертикальной передачи D-гепатита от матери новорожденному.

Как и другие возбудители гепатитов, D-вирус способен к длительной персистенции в клетках печени. По имеющимся данным, более чем в 70% случаев это коррелирует с обнаружением в сыворотке крови больных антигена возбудителя, в 82% — РНК вируса и в 87% — специфического lgM.

Существует, по крайней мере, три различных генотипа вируса гепатита D. Первый из них преобладает и является характерным для Европы и Северной Америки. Гепатит D — серьезное заболевание, часто встречающееся у больных скоротечным гепатитом и циррозом.

У 10—15% пациентов заболевание через несколько лет переходит в печеночную недостаточность. У остальных инфицированных течение болезни асимптоматично многие годы. В настоящее время частота возникновения гепатита D в Европе имеет тенденцию к снижению.

Вирусный гепатит D очень часто сопровождается аутоиммунными реакциями. В отличие от просто гепатита В, суперинфекция гепатитом D связана с большим количеством ауто-антител, в том числе, печеночно-почечными микросомными антителами-3. Данные антитела вступают в реакцию с белками семейства UDP глюкуроносилтрансферазы. Основным антигеном является ауто-эпитоп, выраженный на экзоне 25 семейства I UDP глюкуроносилтрансфераз. Некоторые сыворотки гепатита D различают небольшой второй эпитоп на семействе 2 UDP глюкуроносилтрансферазы. Интересно, что больные гепатитом С различают белки цитохрома Р450 семейства супергенов, в то время как сыворотка гепатита D может взаимодействовать с компонентами UDP глюкуроносилтрансферазы.

При сравнении частоты обнаружения маркеров вирусных гепатитов со степенью патологического процесса в печени отмечен более высокий процент выявления анти-дельта и анти-ВГС у больных с хроническим активным гепатитом и циррозом печени, чем у больных с хроническим персистирующим гепатитом.
В случае суперинфекции дельта-вирусом высокое прогностическое значение имеет обнаружение HLA-B35 и В8, встречающихся почти у 80% больных дельта-вирусным хроническим активным гепатитом, в то же время присутствие HLA-B18 позволяет прогнозировать сравнительно невысокий риск суперинфекции.

Гепатит Е
Вирусные гепатиты А и Е — две главные причины желтушных заболеваний, широко распространенных во всем мире: взятые вместе они составляют свыше двух третей от всей заболеваемости желтухой.
Вирус гепатита Е (HEV) был идентифицирован как самостоятельный возбудитель лишь в 80-е годы нашего столетия. Возбудитель изучен относительно слабо. Этиологический агент предварительно классифицирован как член семейства калицивирусов. Однако некоторые исследователи относят его к пикорнавирусам, указывая на его сходство по ряду признаков с вирусом гепатита А. Как и вирус А, он передается с водой фекально-оральным путем, способен вызывать бессимптомную инфекцию, не вызывает хронических форм инфекции и редко приводит к летальному исходу (исключение составляют беременные), в обоих случаях инкубационный период равен примерно 40 дням. Гепатит Е значительно чаще регистрируется у взрослых, чем у детей.

Диагностикумы к последовательностям структурных протеинов ОРГ2 и ОРГЗ используются в диагностических целях при постановке реакций прямой и непрямой флюоресценции в ELISA и RIA.
Эпидемии, вызванные гепатитом Е, наблюдались в Азии, Африке и Центральной Америке, но не в Европе. Возможность пассивной иммунизации против гепатита Е с помощью гаммоглобулина показана на примере контингента легионеров в Чаде и Сомали.

Хотя обобщенная информация, характеризующая распространение данного вируса на территории Украины и России, отсутствует, а сведения, полученные в специализированных научно-исследовательских лабораториях, фрагментарны, тем не менее, имеются основания считать, что роль этого вируса в эпидемиологии кишечных вирусных инфекций достаточно велика, составляя в некоторых регионах до 30% всех вирусных гепатитов, передающихся фекально-оральным путем.

Заболеваемость гепатитом Е характеризуется выраженной сезонностью. О повышении ее в период дождей и паводков рек свидетельствуют данные, относящиеся к югу России (Cтавропольский и Краснодарский края, Кавказ). Судя по всему, основным путем передачи HEV является водный. В отличие от гепатита А, этот вирус крайне редко передается контактно-бытовым путем, что объясняется относительно низкой его инфекциозностью. О достаточно широком распространении данного вируса свидетельствует тот факт, что среди госпитализированных больных с острыми вирусными гепатитами пациенты с отсутствием маркеров гепатитов А, В, С и Д, составляют 6,5—12%.

Таким образом, возбудителей вирусных гепатитов, даже относящихся к весьма удаленным друг от друга таксонам, объединяют прежде всего возможность парентеральной передачи вируса через кровь, реализующейся при переливании контаминированной крови, использования инфицированного инструментария, а также трансплацентарно от зараженной матери ребенку (плоду), во время родов и при половых контактах.

Гепатит G
Вирус гепатита G (ВГС) — возбудитель парентерально передающейся инфекции, обнаруживаемый при помощи молекулярных технологий. Он обнаружен совсем недавно и является позитивным нитевидным вирусом, тесно связанным с вирусом С, однако явно отличающимся от последнего. Длина его РНК составляет примерно 9500 оснований.

Пока не существует сывороточной пробы для диагностики активной или прошлой инфекции ВГС, вследствие этого заражение или повторное заражение данным возбудителем могут проявляться только при выявлении РНК ВГС в сыворотке после полимеразно-цепьевой реакции увеличения вирусной цепьевой ДНК.
Сведения об эпидемиологии и естественном течение инфекции малочислены. Предполагают, что ВГС способен вызывать острый или скоротечный гепатит, как и ВГС, инфекция ВГС может перерасти в хроническое заболевание печени, цирроз и возможно клеточный рак печени. Вирус передается при переливании крови и распространен во всем мире. В США и Европе заражение ВГС часто встречается у больных хроническим гепатитом В и аутоиммунным гепатитом (примерно по 10%), хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) и гемофилией (20%), у людей, получающих внутривенные инъекции наркотиков (30%).
Данные, касающиеся лечения и профилактики инфекции ВГС, отсутствуют, однако, учитывая молекулярное, эпидемиологическое и клиническое сходство между возбудителями ВГС и ВГС, весьма вероятно, что инфекция ВГС будет, по крайней мере у некоторых больных, реагировать на альфа-интерферон.
Пока не существует сывороточной пробы для диагностики активной или прошлой инфекции ВГС, вследствие этого заражение или повторное заражение данным возбудителем могут быть подтверждены только выявлением РНК ВГС в сыворотке посредством полимеразно-цепной реакции при резком увеличении количества вирусной цепьевой ДНК.

Сведения об эпидемиологии и естественном течении инфекции малочисленны и противоречивы. Предполагают, что ВГС способен вызывать острый или скоротечный гепатит, как и ВГС, инфекция ВГС может перерасти в хроническое заболевание печени, цирроз и возможно клеточный рак печени.
Вирус передается при переливании крови и распространен во всем мире. В США и Европе заражение ВГС встречается у больных хроническим гепатитом В и аутоиммунным гепатитом (примерно по 10%), хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) и гемофилией (20%), у людей, получающих внутривенные инъекции наркотиков (30%).

Данные, касающиеся лечения и профилактики инфекции ВГС, отсутствуют, однако, учитывая молекулярное, эпидемиологическое и клиническое сходство между возбудителями ВГС и ВГС, весьма вероятно, что патоген ВГС будет, по крайней мере у некоторых больных, реагировать на альфа-интерфероны.

Печатается по материалам монографии «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекции» (эпидемиологические и иммунологические параллели) под ред. академика АН Высшей школы Украины, проф. Ю. Л. Волянского, академика РАМН проф. Н. В. Васильева, академика ИА Украины В. Ф. Москаленко

Поделиться: